由于对第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的奥斯替尼AZD9291耐药性的出现，对于因新突变或旁路机制而丧失敏感性的肺癌患者无法进行靶向治疗。我们在动物和体外检查了使用抗体的替代治疗方法。

 

实验设计：

 

        已经采用了迅速产生耐药性的肺癌的奥斯替尼AZD9291敏感动物模型。为了克服我们先前报道的ERK的代偿性过度激活，将抗EGFR抗体（西妥昔单抗）与其他抗体以及亚治疗剂量的奥斯替尼AZD9291组合，并测定癌细胞凋亡。

 

结果：

 

        我们的动物研究确定了三种临床批准的药物，西妥昔单抗，曲妥珠单抗（抗HER2单克隆抗体）和奥西替尼（低剂量）的组合，作为一种有效且持久的治疗方法，能够预防对奥西莫替尼的耐药性。连续治疗的连续时间表足以有效抑制肿瘤和预防复发。使用培养细胞和肿瘤提取物分析的研究表明，两种单克隆抗体和亚治疗TKI剂量的组合分选EGFR和HER2用于降解，协同增强细胞凋亡，抑制ERK活化，并减少几种旁路蛋白的丰度，即MET，AXL和HER3。

 

结论：

 

        我们的体外试验和动物研究确定了临床批准的药物的有效组合，这可能克服临床环境中对不可逆TKI的耐药性。我们提出的结果归因于药物组合对同时阻断几种充分表征的耐药机制的长期作用。