AZD9291（osimertinib）是一种不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在EGFR T790M突变的NSCLC中具有令人印象深刻的肿瘤反应。AZD9291对EGFR T790M的选择性取决于其与三磷酸腺苷结合裂隙中半胱氨酸797的共价相互作用。EGFR C797密码子的突变，例如错义变体C797S，已被证明是获得性对第三代EGFR TKI的抗性的主要机制。2对替代机制知之甚少。3在这里，我们报道了一例共存的原始L858R和获得性T790M突变以及通过发生新的EGFR L718Q突变对AZD9291的抗性的发展，该突变先前在体外报道但直到现在才在患者中证实。
 

 

       2012年2月，一名71岁女性诊断出晚期肺腺癌.TheraScreen检测（Qiagen，Hilden，德国）关于肿瘤组织学标本的DNA仅对EGFR基因外显子21上的L858R突变呈阳性。吉非替尼的一线治疗于2012年3月开始，部分应答至2014年1月，当时证实了进行性疾病（PD）。然后用PD给予卡铂-培美曲塞的六个化疗周期。2014年7月进行的新肺活检允许鉴定T790M突变。2014年8月开始进行I期临床试验的AZD9291，在保持部分响应，直到2015年9月。在PD时进行的新的淋巴结活检证实了L858R和T790M突变并且排除了（通过Sanger测序）C797S EGFR抗性突变的存在。还排除了潜在的EGFR非依赖性耐药机制，如下所述：间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶基因（ALK）重排;erb-b2受体酪氨酸激酶2基因（HER2），EGFR，MNNG HOS转化基因（MET），和成纤维细胞生长因子受体基因（FGFR）扩增;和KRAS和BRAF突变。下一代测序（NGS），然后在相同的试样进行的，揭示了新的EGFR突变，c.2153T>甲p.L718Q。回顾性地对AZD9291预处理标本进行的新一代测序证实了这种突变的新发生。随着限制，即预AZD9291样品的阴性不能排除，因为这种突变肿瘤的异质性，Sanger测序也证实了这些结果。

 

 

 

          最近的研究表明，到AZD9291获得抗性主要介导通过EGFR的的C797S突变或缺失EGFR患者T790M突变EGFR T790M-mutant非小细胞肺癌。这里，我们提出耐AZD9291由L718Q突变与患者介导的第一临床报告EGFR L858R/T790M-mutant NSCLC。
 

 

        Ercan等。报道L718Q EGFR突变作为对AZD9291耐药的体外机制，尽管它在WZ4002和CO-1686抗性模型中更频繁地发生。使用第三代药物时，三重突变的L858R/T790M/L718Q Ba/F3细胞显示出高浓度，抑制50％，如L858R/L718Q细胞。我们的临床报告证实了这一临床前证据。有趣的是，临床前研究提供了体外证明，这种三重突变可能对不可逆的喹唑啉EGFR TKI如阿法替尼敏感。
 

 

         L718Q突变可能介导耐药性，可能通过空间位阻和影响药物结合。我们建立了一个晶体学模型，证明L718位于与EGFR复合的AZD9291的晶体结构中，与苯胺环直接接触，L718Q取代可能干扰化合物的不可逆结合，降低共价效率。丙烯酰胺弹头和C797硫醇基团之间形成键。
 

 

         鉴定这种新的获得性耐药机制可以更好地管理EGFR TKI治疗，并为开发新的抑制剂提供替代目标。