通过 AZD9291致口腔炎的个案报道，分析 AZD9291 致口腔炎的可能原因，探索预防该药致口腔炎的方法，为临床安全用药提供参考。AZD9291( 商品名为奥西替尼) 为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growthfactor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFＲ-TKI) ，是高效选择性表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor，EGFＲ) 突变体抑制剂，适用于服用第一代EGFＲ-TKI类药物耐药后出现T790M基因突变的EGFＲ突变 型 非 小细 胞 肺 癌 (non-small celllung cancer，NSCLC) 患者，现将AZD9291致口腔炎。
患者病理类型为 NSCLC，且行基因检测为EGFＲ 基因突变型，符合 EGFＲ-TKI 的用药指征。患者服用厄洛替尼后出现耐药而自行选择服用第三代EGFＲ-TKI，即 AZD9291。从当前的临床研究报道可知，AZD9291 并未观测到剂量相关毒性，最常见的不良反应通常为轻度不良反应( 1 ～ 2 级) ，包括腹泻( 47%) 、过敏性皮疹( 40%) 、皮肤干燥( 31%) 、恶心( 22%) 和食欲减退( 21%) 等; 与药物相关的严重不良反应( 包括肺炎、肺栓塞、胸腔积液) 报道只有6%; 另外还有与血糖异常、脑梗死、QT 间期延长、心肌病 相 关 的 少 量 报 道; 还 有 1 例 疑 似 继 发 于AZD9291 的涡状角膜病变，可能原因为表皮生长因子 通 路 的 阻 断 使 得 正 常 角 膜 上 皮 细 胞 的 迁 移受阻。
AZD9291 作为单苯胺基嘧啶环化合物，通过与EGFＲ 激酶区 ATP 结合域的半胱氨酸 － 797 残基不可逆共价结合以抑制 EGFＲ 的活性。EGFＲ 基因突变的细胞 EGFＲ 激酶区蛋白的构象会发生改变，且相对野生型构象稳定性较低，AZD9291 的晶体结构可促使 AZD9291 与 EGFＲ 突变体的半胱氨酸残基结合，但在 EGFＲ 野生细胞中，有可能其活性蛋白结构处于封闭状态使得 AZD9291 无法与之结合，从而降低了药物对野生细胞的影响。推 断 本 例 患 者 出 现 口 腔 炎 可 能 为 服 用AZD9291 所致，且停用后患者口腔炎症状得到改善，则口腔炎可能为 AZD9291 的不良反应之一。
其诱发口腔炎的机制可能为: 服用 AZD9291 前其基底层和基底上层的 EGFＲ 磷酸化，丝裂原活化蛋白激酶( MAPK) 、Ki-67、周 期 蛋白 依 赖 性激 酶 抑 制剂( p27) 、角蛋白 1( KＲT1) 和信号转导与转录激活子－3( STAT3) 等物质正常表达，在接受 AZD9291 药物治疗后，表皮细胞中磷酸化 EGFＲ 被废除，MAPK 表达下降，使 EGFＲ 调控的角质细胞生长和分化不成熟，p27，KＲT1 和 STAT3 上调，随后炎症细胞化学诱导物趋化因子( CXCLs) 和趋化因子( CCLs) 在白细胞的参与下释放各种酶，引起组织坏死和细胞凋亡，最终导致角质细胞凋亡、血管膨胀。
还有研究表明上皮细胞可释放细胞因子，继而引起中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等炎症细胞的聚集和激活，促进活性细胞因子的释放、趋化因子的生成、白细胞的聚集，从而引起脓疱性病变的发生。口腔炎是口腔黏膜的炎症，可波及颊黏膜、舌、齿龈、上颚等处，引起口腔炎的主要有细菌、病毒和真菌感染，其中细菌感染性口腔炎多以链球菌和葡萄球菌为主要致病菌，这些细菌在机体特殊情况下会大量繁殖，从而引起急性口腔黏膜损伤。
本例患者咽拭子培养+药敏检查结果提示白色假丝酵母菌，考虑为细菌性口腔炎。白色假丝酵母菌在正常情况下与机体处于共生状态，不会引起疾病，当某些因素破坏这种平衡时白色假丝酵母菌由酵母相转化为菌丝相，在局部大量生长繁殖，引起皮肤、黏膜甚至全身性的假丝酵母菌病。由于AZD9291的上市时间较短，其不良反应也大多从临床应用中得出，口腔炎在之前未曾报道，所以在此提醒医务人员在向符合AZD9291指征的患者推荐其用药时，或询问病史后有患者自行服用AZD9291时，一定要提高警惕，严格按照指南要求用药，在出现不良反应的时候应及时进行处理，以保证临床用药的安全。
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