泰瑞沙AZD9291——第三代EGFR-TKIs的临床研究，目前，进入临床研究的第三代EGFR-TKIs 主要有奥希替尼（泰瑞沙，osimertinib，AZD9291，Tagrisso）、rociletinib（CO-1686）、HM61713（BI1482694）、EGF816 和ASP8273，可作用于突变型和T790M 突变型EGFR，但对野生型EGFR 的作用效果较差。
Rociletinib 也属于第三代EGFR-TKIs，同样可用于存在EGFR 突变及其T790M 突变的NSCLC 患者。临床前研究显示，rociletinib 在肿瘤异种移植和转基因动物模型中能抑制肿瘤生长。
在一项针对rociletinib 剂量考察的名为TIGER-X 的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，共纳入130 例存在EGFR 突变并对EGFR-TKIs 产生获得性耐药的NSCLC 患者，其中参与Ⅱ期临床试验的所有患者均存在EGFR T790M 突变；试验中所用rociletinib 有两种形态，即游离型和溴化氢盐型。结果，考察推荐，游离型rociletinib 初始剂量为150 mg·d-1，最高剂量为900 mg（bid）；溴化氢盐型rociletinib 初始剂量为500 mg（bid），最高剂量为1 000 mg（bid）。但最大耐受剂量尚未确定。而且，试验还显示，与游离型不同，溴化氢盐型rociletinib 可改善rociletinib 的药代动力学。在有效性评估中，游离型rociletinib（900 mg）与溴化氢盐型rociletinib 各剂量组均可见疗效：在EGFR T790M 突变阳性患者中，ORR为59%，DCR 为93%， 中位PFS 为13.1 个月； 而在EGFR T790M 突变阴性患者中，ORR 为29%，DCR 为59%，中位PFS 为5.6 个月。在安全性方面，rociletinib最常见的不良反应有高血糖（47%）、恶心（35%）、疲劳（24%）、腹泻（22%）和QT 间期延长（12%），未见有痤疮样皮疹发生，但有1 例受试患者出现1 级斑丘疹。其中，出现高血糖的受试患者减少rociletinib 给药剂量或者加用口服降糖药，没有患者因出现高血糖而中断治疗。随后的结果分析显示，高血糖的发生与rociletinib 的代谢物M502 有关。体外试验表明，M502可抑制胰岛素样生长因子-1。小鼠模型试验也显示，M502 可诱导高血糖的发生。
此外，rociletinib 用于CNS 转移的NSCLC 患者，也有疗效。有临床试验发现，401 例纳入的NSCLC 患者中，有42%（170/401）的患者出现CNS 转移，这些患者接受rociletinib 治疗后的ORR 为41%。与奥希替尼相似，美国FDA 也给予rociletinib 以加速审批资格。目前，针对rociletinib 的多项试验仍在进行中。
沪ICP备18024954号 站点地图站点地图