奥希替尼泰瑞沙在晚期非小细胞肺癌的应用，存在EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，通常接受一线一代或二代EGFR-TKIs治疗，9～11个月后发生耐药。大部分耐药与T790M突变相关。第三代EGFR-TKI奥希替尼是一种口服、不可逆、选择性EGFR抑制剂，对EGFR T790M耐药突变和敏感突变均有显著的亲和性。奥希替尼的I期和II期研究显示了良好的疗效，且药物不良反应较轻；Ⅲ期临床研究已达主要终点，多项临床研究正在进行中。
表皮生长因子受体(Epidermal growth factorreceptor, EGFR)基因突变是肺癌常见的驱动基因之一，非小细胞肺癌患者EGFR基因体细胞突变率在欧美及亚裔人群中分别占10%[1]和30％～50%[2]，尤其在亚裔不吸烟女性肺腺癌患者中其突变比例高达60%[3]。EGFR基因最常见的突变形式是：19号外显子缺失突变(简称19Del)，缺失率约为45%～50%[4]，及21号外显子L858R错意突变，发生率约为40%[5]。19Del和L858R突变导致EGFR长期处于过度激活状态，多项Ⅲ期随机临床研究均证实，存在EGFR激活突变的晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)患者一线EGFRTKI(一代吉非替尼、厄洛替尼和二代阿法替尼)治疗，与传统的含铂双药的标准化疗方案相比，可明显改善患者的客观缓解率(Objective response rate, ORR)及无进展生存期(Progress free survival, PFS)[6-13]。但是大部分晚期NSCLC患者初始应用一线EGFR-TKIs治疗中位9～11个月后出现获得性耐药[14]。目前已知最常见的获得性耐药机制是EGFR基因20号外显子T790M突变，即20号外显子中第790氨基酸位点由苏氨酸(T)突变为甲硫氨酸(G)，苏氨酸被粗大的甲硫氨酸所取代，蛋白结构改变形成空间位阻，改变了EGFR激酶区ATP的亲和性，导致EGFR-TKI类小分子药物不能有效阻断EGFR活化信号，从而失去对肿瘤细胞杀伤作用[15,16]。该类获得性耐药突变可见于49％～68%的病例[17-19]，由此促进针对T790M耐药突变的第三代EGFR-TKI产生。
1 化学结构及作用机制
奥希替尼泰瑞沙(AZD9291, Osimertinib)为靶向EGFR激活和抗性(T790M)突变的口服、不可逆、选择性抑制剂[20]，是一种单苯胺基嘧啶小分子，其丙烯酰胺基与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的C797形成共价结合，从而与特定的EGFR突变形式(L858R，19Del和含有T790M的双突变)进行不可逆结合。经奥希替尼治疗的患者组织活检发现大部分治疗后的肿瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。有研究表明，在细胞系及肺癌移植瘤小鼠模型中，奥希替尼可能通过以下机制阻断EGFR下游信号途径、抑制肺癌细胞生长：①阻断突变EGFR同源二聚化从而阻止受体激活；②诱导EGFR突变细胞降解。
2 药效动力学
在临床前实验模型中，对携带EGFR基因突变的肿瘤细胞奥希替尼泰瑞沙表现出了明显的抵抗性。其对携带L858R/T790M双突变细胞系EGFR磷酸化抑制作用效价强度(IC50<15nmol/L)，是野生型(IC50:480～1865nmol/L)的近200倍。同样，奥希替尼对携带EGFR基因双突变的异种移植和转基因小鼠模型肿瘤生长产生显著而持续的抑制效果[22]。体外相关试验表明，临床相关浓度的奥希替尼也能抑制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活性。奥希替尼泰瑞沙联合其他EGFR-TKI可能会推迟或阻止MET信号关联的耐药性，临床前试验发现奥希替尼联合MEK1/2抑制剂司美替尼(Selumetinib)可以推迟MEK/ERK通路相关的耐药性。
3 药代动力学
20mg 奥希替尼泰瑞沙单剂量口服相对空腹状态，高脂、高热量饮食可使其AUC、Cmax分别增加19%和14%。但80mg单剂量口服，进食状态对其临床相关疗效并无影响。口服质子泵抑制剂对其暴露无影响。奥希替尼口服吸收缓慢，平均达峰时间5.9～8.0小时。其药代动力学曲线呈线性，80mg剂量组半衰期为48.6小时，与160mg、240mg组相似，约经22天达稳态，稳态下峰浓度:谷浓度=1.6:1，表观分布容积可达1216 L，表观清除率16.9L/小时[23]。
基于其理化特性，奥希替尼在体内可能有较高的蛋白结合率，其在脑组织中分布浓度高。在体外，奥希替尼主要经氧化及脱烷基化途径代谢。血浆内可检测到两种药物活性代谢成分：AZ7550和AZ5104。
奥希替尼主要经CYP3A代谢，为CYP3A4、CYP1A2诱导剂。因此，在与CYP3A抑制剂、诱导剂以及CYP3A4、CYP1A2底物联合应用时应警惕潜在的药物相互作用。多项奥希替尼泰瑞沙药物相互作用试验正在进行中，其中与CYP3A4抑制剂伊曲康唑、瑞舒伐他汀、辛伐他汀及奥美拉唑相互作用的部分试验数据已公布。
奥希替尼泰瑞沙主要由粪便排出(约68%)，14%可经尿液排泄。在轻度、中度肾损伤及轻度(总胆红素<ULN伴AST 1.0～1.5倍ULN，或总胆红素1.0～1.5倍ULN伴任何AST)肝损患者中，其药代动力学未观察到显著差异，暂无重度肾损伤和中至重度肝损伤患者中应用数据。因怀孕期间应用可能会对胎儿造成伤害，在应用奥希替尼治疗后建议育龄期患者予以有效避孕；乳母在应用奥希替尼治疗期间应停止哺乳，直至末次用药两周后。目前临床研究数据未观察到体重、种族、性别及年龄等因素对奥希替尼药代动力学的影响。
4 临床疗效
4.1Ⅰ期临床研究
基于其良好的临床前试验数据，研究人员设计了AURA(NCT01802632)Ⅰ/Ⅱ期临床试验。该研究为一随机、多国、开放性试验，入组存在EGFR敏感突变或既往EGFR-TKI治疗获益或EGFR-TKI治疗过程中影像学证实进展的局部晚期或转移性NSCLC患者，主要研究终点是评价奥希替尼的安全性和有效性，次要终点包括确定最大耐受量、剂量相关不良事件、药代动力学及抗肿瘤活性。
该研究包含两个队列共入组253例患者，包括由31例患者组成的剂量递增型研究和由222例患者组成的扩展队列研究，奥希替尼采用口服给药方式，分为5个剂量组20～240mg每天给药，扩展队列研究要求确定EGFR T790M突变状态。239例可评估病例中，总体ORR 51%，疾病控制率(Diseasecontrol rate, DCR)为84%，其中完全缓解(Completeresponse, CR)1例、部分缓解 (Partial response,PR)122例，78例评估疾病稳定(Stable disease, SD)。亚裔和非亚裔患者的ORR相似(50% vs 54%)，各剂量水平的反应率也相似。
亚组分析显示，奥希替尼在携带EGFR T790M突变的患者(n =127)疗效显著，ORR为61%，DCR可达95%；而没有检测到EGFR T790M突变的患者(n=61)ORR为21%，DCR为61%。总统计人群mPFS为8.2月，存在EGFR T790M突变的患者mPFS为9.6月，88%患者持续有效时间大于6个月，大部分患者在数据终止时被删失，仅30％数据成熟度，也就是说实际的PFS会更长。在没有检测到T790M突变的患者中持续有效时间大于6个月的占69%，mPFS仅为2.8月，数据成熟度71%。EGFR T790M突变是奥希替尼的疗效预测因子。
同时扩展队列有部分一线应用奥希替尼的EGFR突变阳性病例，80mg/天、160mg/天剂量组各30例，经中心实验室确定40%存在19Del，42%存在L858R位点突变，8%(n =5)存在T790M突变。截至2016-1-4，中位随访时间16.6个月，总体ORR 77%(95% CI 64，87)、DCR 97% (95%CI 88.5，99.6)，缓解持续时间(Duration of response, DoR)未达到，mPFS 19.3月 (95%CI 13.7，NC)；其中80mg剂量组ORR 67% (95% CI 47，83)，mPFS未达到；160mg剂量组ORR 87% (95% CI 69，96)，mPFS 19.3月(95%CI 11.1，19.3)。
4.2Ⅱ期临床研究
基于AURA Ⅰ期临床研究发现，以及伴随160mg、240mg每天的剂量而增加的毒副反应，最终决定采用80mg/天剂量用于AURA试验的Ⅱ期扩展队列研究(AURA P1)及另一项Ⅱ期研究(AURA2; NCT02094261)。这两项试验都在进行中。数据截至2016-1-4，AURA P1共入组63例，ORR 71% (43/61; 95% CI 57，82)，DoR 9.6月 (95%CI 7.7，15.6)，mPFS 9.7月 (95% CI 8.3，13.6)。AURA2为Ⅱ期、开放、单臂试验，入组经EGFR-TKI治疗失败携带EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，截至2015-11-1共入组411例患者，经独立盲审中心(Blinded independentcentral review, BICR)评定ORR 66% (262/397; 95%CI 61，71)，mDoR、mPFS分别为12.5月 (95% CI11.1，NC)、11.0月(95% CI 9.6，12.4)。
基于上述两项Ⅱ期试验结果，奥希替尼泰瑞沙2015-11-13获美国FDA快速批准上市，适用于EGFRT790M突变型和对其他EGFR抑制剂耐药的晚期NSCLC患者，但其疗效和安全性仍需进一步Ⅲ期临床试验证实。
4.3 Ⅲ期临床研究
AURA3 (NCT02151981)是一项开放、多中心、随机Ⅲ期关键性的确证试验，在400多名携带EGFR T790M阳性突变的NSCLC患者中将奥希替尼(80mg/天)与标准铂二联化疗方案(培美曲塞联合顺铂/卡铂)进行对比，评估了二者对经EGFR-TKI治疗后病情进展的EGFR T790M阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效及安全性。2015-7-19，阿斯利康公司宣布AURA3 Ⅲ期临床试验达到主要终点，显示出了卓越的无进展生存期，而且其ORR、DCR、DoR与化疗相比，也取得了临床意义上的显著改善，同时与先前的试验保持了一致的安全性。有关AURA3数据的完整评估正在进行。
4.4 正在进行的临床研究
目前有多项奥希替尼临床试验正在进行中。Ⅰ期试验中比较有代表性的是一项针对中国患者的药代动力学研究(NCT02529995)。该研究选取经EGFR-TKI治疗进展后的晚期NSCLC患者，计划入组24人，分为40mg每天、80mg每天两个队列，主要终点为观察奥希替尼及其代谢产物AZ5104、AZ7550的药代动力学特点，次要终点为奥希替尼治疗安全性、耐受性及初步评估其抗肿瘤活性。该研究目前入组已结束，但尚未公布试验数据。
Ⅱ期临床研究中，AURA、AURA2试验仍在随访中。多个奥希替尼的Ⅲ期一线、二线及辅助治疗试验也在进行，但其联合PD-1抑制剂Durvalumab的试验由于出现间质性肺炎而短暂终止。FLAURA(NCT02296125)是一双盲、随机Ⅲ期临床试验，在EGFR突变患者一线对比奥希替尼(80mg/天)与标准治疗(吉非替尼250m g/天或厄洛替尼150mg/天)安全性和有效性，主要观察终点为PFS。
ADAURA(NCT02511106)为一双盲、随机、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究，入组EGFR突变、分期ⅠB-ⅢA期、术后经过/不经过辅助化疗的NSCLC患者，与安慰剂对比评估奥希替尼治疗的安全性和有效性，主要研究终点为无疾病生存期(Disease freesurvival, DFS)。
5 脑膜转移相关
动物实验证实，奥希替尼在脑组织中分布较吉非替尼、CO-1686、阿法替尼更高，并在携带EGFR敏感突变的肺癌脑转移小鼠移植瘤模型中产生显著的肿瘤抑制作用。在Ⅱ期临床研究观察到，
奥希替尼脑脊液内药物浓度约为稳态下血药浓度的0.2%～1%。
有临床前期试验表明，奥希替尼泰瑞沙对NSCLC脑膜转移有效。Nanjo等应用PC-9/ffluc细胞株，经第一代EGFR-TKI厄洛替尼、第二代阿法替尼诱导耐药，在小鼠体内模拟伴EGFR突变的NSCLC-LM，结果提示，对于EGFR-TKI敏感、耐药的模型，奥希替尼均能延缓LM进展。2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了BLOOM(NCT02228369)I期试验相关数据。共21例患者，采用奥希替尼160mg每天一次给药，且无人接受合并放疗或鞘内化疗。
7例患者有颅内放射学改善，5例患者出现神经系统功能改善，2例患者连续2次访视中脑脊液未检出肿瘤细胞。数据截止时(2016-3-10)，15例患者仍在治疗，其中7例治疗时间超过9个月。研究人员同时动态观察了9例患者脑脊液中EGFR基因突变DNA拷贝数变化：持续至治疗第9个周期的第1天，6例降幅超过50%，其中5例持续降低。
6 安全性及耐受性
在AURA研究中[24]，奥希替尼泰瑞沙具有相对较好的耐受性，在28天的评价周期内，20～240mg每天给药未观察到剂量限制毒性，常见不良反应为腹泻(47%)、呕吐(40%)、皮疹(22%)以及食欲下降(21%)，其中腹泻、皮疹严重程度呈剂量相关性，约32%病例观察到3级及以上的药物不良反应。22%的患者发生了严重的不良反应，仅有6%的严重不良反应被认为治疗相关。各有7%和6%的患者因严重的药物不良反应减量或停药。亚裔和非亚裔患者发生不良反应的频率和程度相似。报道共6例可疑间质性肺炎，停药后均好转；6例高血糖症，11例QT间期延长。共7例致死性不良事件，其中一例肺炎死亡考虑药物相关。Ⅱ期AURA扩展研究和AURA2研究显示了相似的不良反应事件。其中腹泻、皮疹、皮肤干燥、甲沟炎最为常见。基于以上临床研究数据，应用奥希替尼治疗期间应警惕间质性肺炎、QT延长及心肌病增加风险。若呼吸症状恶化提示间质性肺炎、QTc＞500ms、无症状的左室射血分数较基线下降10%(低于50%)或出现3级及3级以上不良反应，应停止应用奥希替尼；对于确诊的间质性肺炎、QT间期延长合并威胁生命的心律失常、有症状的充血性心力衰竭或出现3级及3级以上不良反应停药3周仍无好转的患者，应永久停用奥希替尼泰瑞沙。
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