奥希替尼泰瑞沙与培美曲塞联合铂类化疗在EGFR T790M阳性非小细胞肺癌患者中的疗效比较，奥希替尼泰瑞沙是一种第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor，EGFR⁃TKI），选择性地作用于EGFR⁃TKI敏感突变和继发性T790M 耐药突变的非小细胞肺癌（non⁃small cell lung cancer，NSCLC）患者。奥希替尼与培美曲塞联合铂类化疗在第一代EGFR⁃TKI 耐药后的NSCLC 患者中的疗效和安全性尚不明确。
目的
比较奥希替尼与培美曲塞联合铂类化疗在EGFR T790M 阳性的晚期非小细胞肺癌患者中一线治疗的疗效与安全性。
安全性
奥希替尼组治疗相关的不良事件与联合化疗组相当（98％ vs. 99％），但其3度及以上不良事件发生率（23％ vs. 47％）低于联合化疗组。奥希替尼泰瑞沙组因不良事件终止研究的发生率（7％ vs. 10％）低于联合化疗组。治疗相关性死亡事件在两组分别是4 例（奥希替尼组）和1 例（联合化疗组）。
结论
对于一线EGFR⁃TKI 治疗后进展，且EGFR⁃T790M 突变阳性的晚期NSCLC 患者（包括有脑转移患者），奥希替尼较培美曲塞联合铂类化疗的疗效更好，同时安全性也更好。
评论
有效、合理地应对EGFR⁃TKI、ALK⁃TKI等靶向药物的耐药，实现精准诊断下的全程管理已经成为晚期NSCLC个性化诊疗的主要方向。T790M突变是第一、二代EGFR⁃TKI 最为常见的耐药机制，作为选择性地作用于EGFR⁃TKI 敏感突变和继发性T790M 耐药突变的第三代表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂，奥希替尼在早期临床试验（AURA1 和AURA2）中已经展示出优秀的安全性和有效性［2-3］，然而奥希替尼相较含铂方案治疗在第一代EGFR⁃TKI 耐药后的NSCLC 患者中的疗效对比尚需前瞻性、多中心临床试验明确。AURA3研究是比较奥希替尼与培美曲塞联合铂类化疗在EGFR T790M 阳性晚期NSCLC 患者中一线治疗的疗效与安全性的国际、多中心、开放、Ⅲ期、随机对照临床试验。结果毫无悬念地奥希替尼完胜化疗（PFS 9.7 个月vs. 4.1个月，HR=0.42；ORR 71% vs. 31%，OR=5.39），且安全性显著优于化疗。在脑转移亚组中，奥希替尼组较联合化疗组的中位PFS 亦明显改善（8.5 个月vs. 4.2 个月，HR=0.32）。血浆和组织均有T790M突变阳性的患者，奥希替尼组和化疗组的中位PFS是8.2个月vs.4.2个月（HR=0.42）。
近十年来无数临床研究已经证明肺癌患者在其特有的靶基因检测基础上接受靶向药物治疗，疗效必定优于传统的化疗，该研究结果意料之中，属“前有古人，后有来者”的结果，其亮点之处并非于全组生存数据，而在于证明奥希替尼对T790M阳性无症状脑转移患者的疗效以及血浆ctDNAT790M突变检测对奥希替尼疗效的预测上。脑转移已然是肺癌靶向治疗时代最富挑战性的难题。第一代EGFR⁃TKI 失败后30%左右以脑（包括脑膜）为主要转移部位，尤其脑膜转移症状似乎更为隐匿而治疗方案寥寥。该研究显示奥希替尼对T790M突变的脑转移患者的远近期疗效优于化疗，为脑转移患者提供了新的治疗机会。
但对单纯颅内进展，尤其脑膜进展者，外周血ctDNA T790M 往往阴性，对此类患者，是否脑积液基因检测应更为积极？需进一步研究。基于液体活检基因分型的精准治疗已经从单纯实验室研究步入临床实践，颇有“忽如一夜春风来，千树万树梨花开”之感。但是ctDNA基因分型尚有敏感性不够等局限，我们对此必须有清醒的认识。血液和组织标本均有自身的局限性，二者并非严格互排，而是互相补充，故当一种标本检测阴性而患者又是驱动基因变异的优势人群，获取另一种标本进行进一步验证十分必要。AURA3研究再次证明血浆ctDNA T790M突变具有强的预测作用，但假阴性率亦偏高，此时，重复组织活检或再次血液检测是克服液体活检敏感性不够的有效方法。
AURA3 研究入组的患者均为T790M 突变患者，但奥希替尼的有效率和中位PFS仍分别为71%和9.7个月，意味着本为克服耐药的靶向治疗依然难逃新一轮耐药的梦魇。随着新的靶向药物、抗肿瘤血管生成药物和免疫治疗药物转化研究和临床应用的不断深入，未来的靶向治疗应该建立于多基因平行检测的基础上，对同时携带多种敏感和耐药基因的异质性肿瘤，应行多种靶向药物联合治疗或靶向药物与抗肿瘤血管生成药物、免疫治疗药物甚或化疗的联合，以延缓耐药的发生；此外，严密监测外周血耐药基因质与量的动态改变，针对“分子耐药”进行未雨绸缪的干预，相较临床耐药后亡羊补牢式的治疗可能给患者带来更好的生存时间与质量。对此，尚需临床研究证据。
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