表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是用EGFR激活突变治疗NSCLC的主要进展。然而，部分由二次突变引起的获得性抗性限制了它们的使用。在这里，我们报告NSCLC细胞具有获得性抗吉非替尼或osimertinib（AZD9291）表现出EMT特征，E-钙粘蛋白减少，波形蛋白和干性增加，而不具有任何EGFR二级突变。
在亲代细胞中敲除E-钙粘蛋白增加了吉非替尼的抗性和干性，而在抗性细胞中敲低波形蛋白导致相反的效果。在吉非替尼耐药细胞中发现Src活化和Hakai上调。Hakai的敲低提高了E-钙粘蛋白的表达，减弱了干细胞，并使细胞重新敏化为吉非替尼。
具有获得性吉非替尼抗性的临床癌症样本也显示出E-钙粘蛋白的减少和Hakai表达的增加。双重HDAC和HMGR抑制剂JMF3086抑制Src/Hakai和Hakai/E-钙粘蛋白相互作用以逆转E-钙粘蛋白表达，并减弱波形蛋白和干细胞以恢复吉非替尼的敏感性。EMT的特点AZD9291抗性H1975细胞与Zeb1的上调有关。
JMF3086通过逆转EMT恢复了吉非替尼和AZD9291的敏感性。我们的研究不仅揭示了除了EGFR突变本身以外的吉非替尼和AZD9291抗性的EMT的共同机制，而且还提供了克服它的新策略。
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