新一代测序技术的出现使得能够在各种癌症中鉴定Erb-B2受体酪氨酸激酶2（ERBB2）的几种活化突变。然而，罕见突变的重要性尚未得到充分研究。在此，我们以高通量方式全面评估了ERBB2突变的功能意义。

 

实验设计：

 

我们使用混合全提名一体化（MANO）方法评估了55个非同义ERBB2突变的转化活性和药物敏感性。

 

结果：

 

新发现G776V，G778_S779insG和L841V是激活突变。虽然阿法替尼，neratinib和奥斯替尼AZD9291对大多数ERBB2突变有效，但只有奥斯替尼AZD9291表现出对L755P和L755S突变的良好疗效，L755P和L755S突变是乳腺癌中最常见的突变。

 

相比之下，预测afatinib和neratinib比其他抑制剂更有效，因为A775_776insYVMA突变是肺癌中最常见的ERBB2突变。我们通过基因扩增调查了并发ERBB2突变的患病率，发现大约30％的ERBB2扩增的尿路上皮癌同时携带ERBB2突变，改变了它们对曲妥珠单抗（一种针对ERBB2的单克隆抗体）的敏感性。

 

此外，应用MANO方法评估COSMIC数据库中报道的ERBB2内17种化合物突变的功能意义，揭示涉及L755S的化合物突变对奥斯替尼AZD9291敏感。但对阿法替尼和奈拉替尼不敏感。

 

结论：

 

几种ERBB2突变显示出对ERBB2靶向抑制剂的不同敏感性。我们对ERBB2突变的全面评估提供了一个基础数据库，可帮助定制治疗ERBB2驱动的癌症。