一种含乐伐替尼的药物组合物及其应用
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，具体涉及含乐伐替尼的药物组合物。详细的说，本发明提供了含有(1)4?[3?氯?4?(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]?7?甲氧基?6?喹啉甲酰胺、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物和(2)磷酸氢钙的药物组合物，提供了含有本发明的药物组合物的药物制剂和这些组合物或药物制剂在制备防治肿瘤相关疾病的药物中的应用。本发明的药物组合物和药物制剂改善了乐伐替尼或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的溶出、提高了其稳定性并更具有普适性。
【专利说明】
一种含乐伐替尼的药物组合物及其应用
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及含乐伐替尼的药物组合物。更详细的说，涉及 改善了乐伐替尼或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的溶出并提高稳定性的更具有普适 性的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 乐伐替尼（Ienvatinib)，商品名LEmaMA，于2015年2月13日获FDA批准用于治疗具 有进行性、分化型甲状腺癌(DTC)的患者。其化学名称为4-[3_氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基 苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，化学结构式为：
[0003]
[0004] 国际专利申请W02006/030826公开了将乐伐替尼作为药效成分制成药物组合物 时，在加湿、加热保存条件下，会发生分解，此外，当药物组合物吸湿时，组合物表面会发生 凝胶化，产生极强的粘性，导致乐伐替尼溶出延缓，影响药物的起效与吸收。为克服此类问 题，已上市的日本卫材公司的LENVMA?使用乐伐替尼与碳酸钙的组合物，碳酸钙是泡腾片 中的一种常规辅料，口服进入胃肠道中，在胃酸的作用下会产生大量的气泡，使得乐伐替尼 分子间彼此分隔，阻止其凝胶化。但是，口服碳酸钙可能引起便秘和胃胀气，不适宜老年人 以及有胃溃疡等胃部疾病的患者直接服用(参见《药用辅料手册》(郑俊民等主译)第四版第 86页"碳酸钙"部分），而这样的患者可能在肿瘤患者中占相当大的比例。因此，需要开发出 更具有普适性的含乐伐替尼的药物组合物，同时，期望这样的药物组合物溶出度更加优异 且长期保存更加稳定。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的是提供改善了乐伐替尼或其药学上可接受的盐或其溶剂合物 的溶出度并提高稳定性的更具有普适性的一种药物组合物，该药物组合物含有（1)4-[3_ 氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、其药学上可接受的盐或它 们的溶剂合物和(2)磷酸氢钙。
[0006] 本发明的另一个目的是提供含有本发明的药物组合物的药物制剂。
[0007] 本发明的再一个目的是提供本发明的药物组合物在制备防治肿瘤相关疾病的药 物中的应用。
[0008] 针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
[0009] 本发明提供一种药物组合物，其含有（1)4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧 基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(乐伐替尼）、其药学上可接受的盐或其溶剂合物和(2)磷酸氢 钙。
[0010] 在一些优选的实施方案中，在本发明的药物组合物中，所述磷酸氢钙为二水磷酸 氢钙或无水磷酸氢钙。在一个具体的实施方案中，本发明提供的组合物含有（1)4-[3_氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(乐伐替尼）、其药学上可接受的 盐或其溶剂合物和(2)二水磷酸氢钙。在另一个具体的实施方案中，本发明提供的组合物含 有（1)4-[3_氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(乐伐替尼）、其 药学上可接受的盐或其溶剂合物和(2)无水磷酸氢钙。
[0011] 在另一些实施方案中，本发明的药物组合物还可包含崩解剂。优选地，所述崩解剂 选自玉米淀粉、部分α化淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素 钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或多 种。更优选地，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中 的一种或多种。
[0012] 在一些优选的实施方案中，在本发明的药物组合物中，所述药学上可接受的盐为 盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐;进一步优选地，所述药学 上可接受的盐为甲磺酸盐或乙磺酸盐。
[0013] 在一些优选的实施方案中，在本发明的药物组合物中，所述溶剂合物是指水合物、 二甲亚砜合物或乙酸合物。
[0014] 在一些具体的实施方案中，本发明的药物组合物还可包含赋形剂、粘合剂、助流 剂、润滑剂等。例如，所述赋形剂可选自一水乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、淀粉、马铃薯淀粉、玉 米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、结晶纤维素、微晶纤维素、甘草粉末、D-甘露醇、赤藓醇、麦芽糖 醇、山梨糖醇、海藻糖、硅酸酐、硅酸钙、磷酸钙、无水磷酸钙和硫酸钙等。优选地，所述赋形 剂选自一水乳糖、微晶纤维素和D-甘露醇中的一种或多种。所述粘合剂可选自明胶、淀粉、 阿拉伯胶、黄蓍胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、 部分α化淀粉、α化淀粉、聚乙烯醇、海藻酸钠、普鲁兰多糖、甘油等。优选地，所述粘合剂为羟 丙基纤维素。所述润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙 二醇等。优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或多种。所述助 流剂可选自滑石粉和微粉硅胶。
[0015] 在另一些具体的实施方案中，本发明的药物组合物还可包含抗氧化剂、矫味剂、着 色剂和香料等。例如，所述抗氧化剂可以为抗坏血酸钠、L-半胱氨酸、亚硫酸钠、生育酚、大 豆卵磷脂等。所述矫味剂可以为柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、阿斯巴甜、安赛蜜、奇异 果甜蛋白、糖精钠、甘草甜素二钾、谷氨酸钠、5'-肌苷酸钠、5'-鸟苷酸钠等。所述着色剂可 以为氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂虫红、胭脂红、核黄素、食用黄色5号、食用 蓝色2号等。所述香料可以为柠檬油、橙油、薄荷醇、薄荷油、冰片、香兰素等。
[0016] 在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中，以乐伐替尼的量计，所述乐伐替尼 或其药学上可接受的盐或其溶剂合物与磷酸氢钙的重量比为约1:0.2-50,优选约1:0.5-25,更优选约1:1-12.5。在一些具体的实施方案中，在本发明的药物组合物中，以乐伐替尼 的量计，所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐或其溶剂合物与磷酸氢钙的重量比为约1:1-5,例如约1:1-2,约1:2-3,约1:3-4 等。
[0017] 本发明还提供一种药物制剂，其包含本发明的药物组合物。
[0018] 在一些优选的实施方案中，本发明的药物制剂为片剂、颗粒剂、散剂、缓释剂、滴 丸、胶囊剂。在一个具体的实施方案中，所述缓释剂为缓释微丸。
[0019] 在一些实施方案中，本发明的药物组合物由乐伐替尼或其药学上可接受的盐或其 溶剂合物、磷酸氢钙、崩解剂、粘合剂、润滑剂和赋形剂组成，其中以乐伐替尼的量计，所述 乐伐替尼或其药学上可接受的盐或其溶剂合物占所述药物组合物的约5%至约95% (重量/ 重量），所述磷酸氢钙占所述药物组合物的约5%至约95% (重量/重量），所述崩解剂占所述 药物组合物的0%至约60% (重量/重量），所述粘合剂占所述药物组合物的0%至约30% (重 量/重量），所述赋形剂占所述药物组合物的〇%至约90% (重量/重量），以及所述润滑剂占 所述药物组合物的〇%至约30% (重量/重量）。在一些具体的实施方案中，本发明的药物组 合物由乐伐替尼或其药学上可接受的盐或其溶剂合物、磷酸氢钙、崩解剂、粘合剂、润滑剂 和赋形剂组成，其中以乐伐替尼的量计，所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐或其溶剂合 物占所述药物组合物的约5%至约70% (重量/重量），所述磷酸氢钙占所述药物组合物的约 5%至约70% (重量/重量），所述崩解剂占所述药物组合物的约2%至约40% (重量/重量）， 所述粘合剂占所述药物组合物的约1%至约20% (重量/重量），所述赋形剂占所述药物组合 物的约15%至约80% (重量/重量），以及所述润滑剂占所述药物组合物的约0.5%至约10% (重量/重量）。在另一些具体的实施方案中，本发明的药物组合物由乐伐替尼或其药学上可 接受的盐或其溶剂合物、磷酸氢钙、崩解剂、粘合剂、润滑剂和赋形剂组成，其中以乐伐替尼 的量计，所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐或其溶剂合物占所述药物组合物的约10%至 约50 % (重量/重量），所述磷酸氢钙占所述药物组合物的约10 %至约40 % (重量/重量），所 述崩解剂占所述药物组合物的约3%至约30% (重量/重量），所述粘合剂占所述药物组合物 的约2%至约10% (重量/重量），所述赋形剂占所述药物组合物的约20%至约70% (重量/重 量），以及所述润滑剂占所述药物组合物的约0.5%至约5% (重量/重量）。
[0020] 在一些优选的实施方案中，本发明的药物组合物由乐伐替尼或其药学上可接受的 盐或其溶剂合物、磷酸氢钙、崩解剂、粘合剂、润滑剂和赋形剂组成，其中以乐伐替尼的量 计，所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐或其溶剂合物占所述药物组合物的约10%至约 25% (重量/重量），所述磷酸氢钙占所述药物组合物的约30%至约35% (重量/重量），所述 崩解剂占所述药物组合物的约5%至约30% (重量/重量），所述粘合剂占所述药物组合物的 约2%至约8 % (重量/重量），所述赋形剂占所述药物组合物的约20%至约45 % (重量/重 量），以及所述润滑剂占所述药物组合物的约1 %至约4% (重量/重量）。进一步优选地，本发 明的药物组合物由乐伐替尼或其药学上可接受的盐或其溶剂合物、磷酸氢钙、崩解剂、粘合 剂、润滑剂和赋形剂组成，其中以乐伐替尼的量计，所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐或 其溶剂合物占所述药物组合物的约。
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