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在各项临床实验中都表明EGFR靶向治疗对于肺癌有着显著的治疗效果，其中第三代EGFR靶向药泰瑞沙的研究结果最为出众，目前已经被美国药监局（FDA）批准作为EGFR突变的非小细胞晚期肺癌的一线治疗方案。但是靶向药最为致命的缺点就是耐药问题，在今年的美国肿瘤学会（ASCO）之后，国际医学领域针对泰瑞沙耐药这一问题给出了许多针对性的创新理论和方法。

 

一线用药泰瑞沙耐药主要原因

 

在中国泰瑞沙是作为EGFR突变的非小细胞晚期肺癌治疗的二线用药，主要是针对第一、二代EGFR靶向药出现T790M突变的问题。但是在使用泰瑞沙不到1年的时间，患者就又会对泰瑞沙产生耐药性。

 

但是一线用药泰瑞沙治疗EGFR突变的非小细胞晚期肺癌并不会出现T790M突变的问题，影响患者耐药的主要2大因素是C79S的单发突变和MET的扩增，针对泰瑞沙一线用药后出现的耐药问题，建议患者换用其他第一、二代靶向药或联合MET抑制剂作为下一步治疗方案。

 

在针对泰瑞沙耐药的AURA三期的研究中，研究人员发现其中最主要的因素EGFR获得性突变（21%）和MET扩增（19%）。而EGFR获得性突变又以C797X为主（15%），其他因素还包括细胞周期基因改变（12%）、PIK3CA（5%）、HER2扩增（5%）、癌基因融合（4%）等等。

在这些受试者中，研究人员还发现所有C797X突变与T790M均为顺式结构。如果是这两种基因的继发改变，可以参考下面的治疗方案

 

泰瑞沙耐药具体原因和耐药后的具体治疗方案

 

1.C797S反式突变：

 

C797S反式突变是指同时出现T790M突变和C797S突变并处于相对面的染色体上。

 

治疗方法

一代TKI药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）联合泰瑞沙一起用药治疗。但患者需要注意的是，患者用药后体内会再次产生新的耐药癌细胞，使得患者的无进展生存期变短暂。

真实案例：

 

42岁女性肺腺癌19Del患者在一代靶向药耐药后出现T790M突变，随后使用泰瑞沙治疗。但是在使用泰瑞沙3年后开始耐药，并出现T790M和C797S反式突变，于是采取一代TKI药物联合泰瑞沙的同时联合贝伐单抗的治疗方案，病情维持了8个月。

 

2.C797S顺式突变：

 

T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上。

 

治疗方法

 

可用布加替尼联合EGFR单克隆抗体——西妥昔单抗治疗。布加替尼同时具备EGFR和ALK两个靶点，如果和EGFR单抗联合使用，或许能解决因C797S顺式突变导致的第三代靶向药物泰瑞沙的耐药问题。（详情可以查阅著名学术杂志《Nature Communications》的文章)

 

国内真实案例

 

62岁女性肺腺癌患者，先后进行了化疗、易瑞沙、特罗凯耐药后出现了T790M突变，于是改为使用泰瑞沙治疗。但是在使用8个月后开始对泰瑞沙耐药，并出现T790M和C797S顺式突变，于是采取使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月）联合使用的治疗方案才得以控制病情。

 

3. 继发MET扩增

4. 

治疗方法

泰瑞沙耐药后出现MET扩增，可以用MET抑制剂联合泰瑞沙共同治疗，比如沃利替尼联合泰瑞沙。

在一项1b期研究中，对于泰瑞沙进展后MET扩增阳性患者，采用泰瑞沙+沃利替尼治疗。

	泰瑞沙+沃利替尼治疗
客观缓解率ORR	25%
疾病控制率DCR	69%
缓解持续时间DOR	9.7个月

 

此外，还有泰瑞沙联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道，大家就地取材。

 

4.其他导致患者对泰瑞沙产生耐药的因素

治疗方法

 

采取联合治疗方案，具体如下。

 

突变靶点	联合方案
HER2扩增	1.多西他赛联合曲妥珠单抗 2.泰瑞沙联合阿法替尼
RET融合	泰瑞沙联合BLU-667
BRAF突变	泰瑞沙联合康奈非尼/达拉非尼/曲美替尼
KRAS突变	阿法替尼
ALK突变	泰瑞沙联合ALK抑制剂克挫替尼

 

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