肺癌是全球致死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌病例的80% 左右。相较于传统化疗，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）用于EGFR 突变型NSCLC 患者，可获得更为卓越的疗效。但是，EGFR-TKIs 长期使用会产生获得性耐药，主要机制为EGFR T790M 突变。临床研究表明，以奥希替尼(泰瑞沙azd9291)、rociletinib 和HM61713 为代表的第三代EGFR-TKIs 对EGFR T790M 突变阳性NSCLC 具有较好的疗效，为EGFR T790M 突变阳性患者的有效治疗带来了新的希望。综述第三代EGFR-TKIs的最新临床研究及耐药机制研究进展。
肺癌是全球致死率最高的恶性肿瘤，每年因肺癌死亡人数约为140 万[1]。其中，晚期非小细胞肺癌（nonsmallcell lung cancer，NSCLC）患者接受以铂类为基础的化疗后，平均生存期也只有8 个月（Schiller 等，NEngl J Med，2002 年）。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinaseinhibitors，EGFR-TKIs）的发现与应用，提高了NSCLC患者的生活质量[2]。亚洲NSCLC 患者的EGFR 突变率为30%~50%，而白种人中，该肿瘤患者的EGFR 突变率仅为10% [3]（又见：Shigematsu 等，J Natl CancerInst，2005 年）。最常见的EGFR 突变是19 外显子的缺失和21 外显子的点突变（L858R）（Lynch 等，NEngl J Med，2004 年）。多项研究表明，与使用化疗药物相比，晚期EGFR 突变型NSCLC 患者接受厄洛替尼、吉非替尼或者阿法替尼等EGFR-TKIs 的治疗后，疗效和生活质量明显提高[2, 4-6]。EGFR-TKIs 可用于EGFR 突变型NSCLC 患者的一线治疗，但长期使用会产生获得性耐药，已阐明的耐药机制包括EGFR 的二次突变、MET 基因扩增、其他信号通路的激活、向小细胞肺癌的组织学转变等，其中，EGFR T790M 突变是EGFRTKIs获得性耐药的主要机制[7]。第二代EGFR-TKI 阿法替尼虽然是特异性靶向耐药性T790M 突变型EGFR 的不可逆抑制剂[8]，但其并不能很好地克服T790M 突变所致获得性耐药，且治疗窗较窄，可导致严重的剂量相关性毒性[9-10]。而第三代EGFR-TKIs 则在克服EGFR T790M突变所致获得性耐药方面更具优势，为EGFR T790M 突变阳性NSCLC 患者的有效治疗带来了新的希望。
虽然第一代EGFR-TKIs 对存在EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 患者是有效的，但是长时间使用后会产生耐药性，导致疾病进展。这可能是因EGFR T790M 突变而产生的获得性耐药。近年来，作用于EGFR T790M突变的第三代EGFR-TKIs 研发取得了突破性进展。前期临床数据表明，第三代EGFR-TKIs 具有明显的疗效，有很大希望用作一线药物治疗晚期NSCLC 患者，不过，长期使用后，仍会产生耐药性。所以，亟待对第三代EGFR-TKIs 的耐药机制作进一步的研究，而血浆ctDNA检测的应用，则有助于其耐药机制研究。
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