1 基础研究及动物研究
在AZD9291耐药动物模型中，AZD9291联合司美替尼可使肿瘤缩小。体外实验发现，针对MAPK1扩增引起对WZ4002耐药的患者，通过阻滞MEK或ERK可以恢复WZ4002的敏感性及阻止耐药的出现。因此，在未来的靶向治疗中应该考虑联合治疗。近期Wang等报道了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药EAI045，是一种针对特定EGFR耐药突变的变构抑制剂，对突变型的选择敏感性是野生型的1 000倍，研究证实EAI045对于具有二聚体缺陷的EGFR突变明显具有更强的活性，EAI045与西妥昔单抗的联合显著抑制了具有L858R/T790M突变的Ba/F3细胞系的增殖。以上体外研究证实，EAI045对于具有T790M突变的处于单体状态的EGFR具有明显活性。在L858R/T790M突变阳性的肺癌小鼠模型中，分别单独及与西妥昔单抗联合测试EAI045的效果，单用EAI045处理的小鼠未见有效，但在EAI045及西妥昔单抗联合处理的小鼠中观察到肿瘤显著消退。另外在L858R/T790M/C797S突变的Ba/F3细胞系及L858R/T790M/C797S突变的肿瘤移植小鼠中也观察到类似的现象。以上研究结果证实，EAI045是首个针对EGFR T790M及C797S突变的变构体抑制剂，并且其与西妥昔单抗联合时有效。但这些数据仅限于实验室，是否会转化成临床获益有待进一步研究。
2 临床研究
AZD9291联合司美替尼治疗EGFR突变肺癌的Ⅰ期试验正在进行。对MET高表达的患者，C-MET抑制剂ARQ197(tivantinib)联合AZD9291的缓解率达50%。联合免疫治疗方面，Ⅰ期TATTON研究的初步结果显示，AZD9291联合MEDI4736(durvalumab)在EGFR T790M突变的NSCLC患者中获得57%的总有效率。TATTON研究及Ⅲ期CAURAL研究因间质性肺病的不良反应而暂停。
第三代EGFR-TKIs耐药机制的发现将为后续药物的发展提供重要的线索及依据，针对EGFR L718Q耐药突变及G12S突变是否也可以研发出新的靶向药物值得大家思考。另外其他耐药通路的发现也为联合治疗提供了更多的依据。EGFR-TKIs联合其他药物将是未来克服多种耐药肿瘤未来的发展方向。除西妥昔单抗外，MET及MEK抑制剂也许对于联合治疗也有一定价值。免疫检查点抑制剂已被证实可用于多种晚期肿瘤的治疗，也被认为是克服TKI耐药的联合治疗方法。
肺癌的发生、发展是一个多方向、多步骤的复杂网络系统，随着精准医疗的发展，靶向药物的研发如火如荼的进行中，虽然针对不同靶点的新的靶向药物不断问世，但耐药问题也不可避免，从而增加了靶向治疗的难度，所以必须关注及探索此类药物的耐药机制，针对不同耐药机制，可以研发出针对耐药靶点的新的靶向药物，制定出更合理的治疗策略，提高患者的生存期，改善患者的生活质量。
［参 考 文 献］
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［3］ HANNA N H. Erlotinib in-previously treated non-small celllung cancer［J］. Yearb Oncol, 2006, 2006: 231-233.
［4］ MOK T S, WU Y L, THONGPRASERT S, et al. Gefitinib orcarboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma［J］. NEngl J Med, 2009, 361(10): 947-957.
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