?第一代EGFR TKI易瑞沙、特罗凯和凯美纳，第二代EGFR
TKI阿法替尼的主要耐药机制均是T790M突变，见表1，AZD9291正是针对T790M突变设计的第三代EGFRTKI，无进展生存期9个月，总有效率61%，然而AZD9291的耐药同样不可避免。
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AZD9291耐药机制
AZD9291获得性耐药突变的机制包括：EGFR
C797S突变，FGFR1扩增，HER2扩增，cMet扩增或MAPK旁路途径激活，组织学转变（部分转成小细胞肺癌），或复合其它基因突变。
1.1 EGFR
C797S突变
AZD9291与半胱氨酸C797在ATP结合位点形成共价键，C797S突变影响了共价键的结合，类似BTK抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）的耐药机制。一项针对15名AZD9291耐药患者的研究发现，共有6名患者获得C797S突变（40%），均同时具有EGFR
Del19+T790M。另一项针对67名AZD9291耐药患者的研究发现，共有15名患者获得C797S突变（22%），均同时具有EGFR
+T790M，C797S突变在EGFR 19突变的患者中比例比EGFR 21突变的患者中高的多（30%比8%）。
体外实验发现，C797S突变分三种情况，见图1。如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，则可以使用一代和三代药物联合使用方式。但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上，也就是顺式模式，则对所有EGFR
TKI耐药。还有一种情况是19外显子缺失的情况下，直接出现了C797S，那么这个情况也可以继续使用第一代抑制剂。
WZ4002等不可逆EGFR
TKI的耐药研究发现CDK4/6抑制剂或PKC412可以对付T790M+C797S，但所需剂量很大，在人体中不可行。而今年自然杂志刊登的第四代EGFRTKI
EAI045与爱必妥联合方案在体外实验显示有效，但实际效果需要经临床试验验证。
1.2 HER2扩增
该类比例约10%，多数为EGFR突变伴随HER2扩增、T790M缺失，也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M，转移病灶HER2扩增、T790M缺失。
1.3 cMet扩增
该类比例约10-15%，多数为EGFR突变伴随cMet扩增、T790M缺失，也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M，转移病灶cMet扩增、T790M缺失。
1.4 SCLC该类该比例约2%，可联用依托泊苷（Etoposide，VP16）口服化疗药。
1.5 MAPK旁路途径激活该类比例未知，阿斯利康推荐的解决方案是联合Mek抑制剂司美替尼，临床结果显示疗效不错。
1.6 其它基因突变AZD9291临床组继发耐药患者中各发现一名FGFR1扩增，Kras突变，和Braf突变。?
1.7
L844V和L718Q突变
体外实验中还发现了EGFR
L844V和L718Q耐药突变，但尚未在实际患者中发现，该二种突变对阿法替尼敏感。
2 解决方案
目前各国NSCLC治疗指南并没有给出AZD9291耐药后的治疗方案，图2所示方案和表2联合用药剂量表并无循证医学证据，仅供病友们讨论，请切勿模仿套用。
?根据此文章，结合轮换用药，我家暂定下步计划如下：
第一轮：?1、先联合易瑞沙一个月，应对 EGFR
C797S两种突变可能。
2、联合卡博替尼两个月（结合疗效），应对? cMet扩增以及骨转可能。
3、联合阿法替尼一个月?，应对HER2扩增。
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