C797S突变为泰瑞沙(AZD9291)耐药突变中最高频率的突变，当其和T790M成反式构型耐药突变时，可用泰瑞沙(AZD9291)联合易瑞沙的方案予以治疗，反之、则无靶向药物可用。

 

         联合治疗方案虽被证实有效，但用药后、患者的无进展生存期十分短暂，根源在于：患者体内再次产生新的耐药癌细胞。


         目前已有研究表明C797S (Cys797Ser)是这些第三代EGFR靶向药的耐药重要原因之一。C797S是EGFR的20号外显示子的一个点位，目前已经有试验数据显示C797S的突变是导致AZD9291、HM61713耐药的一个重要原因，当然导致AZD9291耐药的其它原因也在陆续发现中，比如HER和MET的扩增。
 

        C797S和T790M的反式构型

         常见的泰瑞沙(AZD9291)耐药突变为C797S突变，频率约为31%，较之余下几种突变概率，属高频率事件。如：10.8%的L792突变、9.7%的L718/G719突变、罕见的C797G突变等。

         C797S突变的发生概率为31%，但作为反式构型突变发生概率不足10%，但只有当反式构型突变成立时才可使用泰瑞沙(AZD9291)联合易瑞沙的治疗方案。反之、顺式构型突变暂无靶向药可用。

         今日解读的文献，发生在T790M和C797S反式构型后，患者使用泰瑞沙(AZD9291)联合易瑞沙治疗的获益情况。

顺式构型和反式构型突变

C797S和T790M反式构型耐药突变案例

         一位40多岁的非小细胞肺癌患者、2014年中旬就诊时发现在骨头和纵膈有转移灶，随后、基因检测验证患者EGFR基因的19号外显子存在缺失突变，患者遂服用特罗凯予以治疗，有效控制病情6个月后复发，活检中发现为T790M突变所致，改服泰瑞沙80毫克每日，病情稳定长达12个月后，患者因淋巴管炎症不得不转而使用卡铂和紫杉醇联合化疗，化疗至第四个疗程时，病情又有所进展，故而启用纳武单抗，单抗治疗四疗程后，因呼吸困难重做CT发现淋巴管炎加重，在脑、肝等处发现新转移病灶，由此开始使用培美曲塞化疗，然病情继续恶化。

         最终、通过进行数字PCR检测发现了C797S基因突变，再次进行深度测序，发现T790M和C797S反式构型。于是、患者使用泰瑞沙(AZD9291)和易瑞沙的联合疗法，仅三天病症便有所好转，两周后咳嗽与呼吸困难得到控制，影像学检查也证实患者病情缓解，但至联合用药一个月后，病症重现、病情恶化，半月后患者离世。

患者的治疗过程图

患者影像学检查报告

         该案例中患者使用泰瑞沙(AZD9291)联合易瑞沙后，总生存期仅为六周，通过对患者的两份血液样本分析，证实了患者携带的C797S癌细胞被联合用药方案予以压制，但在C797S突变丰度下降的同时，19del和T790M突变丰度却显著增加，从而导致了治疗的最终失败。

患者血液样本分析图

结论与解决方案

         理论上、泰瑞沙(AZD9291)联合易瑞沙的方案可治疗C797S和T790M反式构型耐药突变，其无进展生存期过短的原因在于：当C797S被成功压制后，又再次产生新的耐药癌细胞。

         针对这种情况，患者可使用二代测序和数字PCR（一种核酸分子绝对定量技术）进行筛选，查明原因后，主治医师将对药物进行组合调整，许会有更好的收益。

         附图：

使用泰瑞沙可能产生的耐药突变

   泰瑞沙AZD9291常见问题