EGFR是原癌基因C-ERBB1的表达产物，是上皮生长因子(EGF)的细胞增殖和信号传导的受体，是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一，该家族包括HER1 (erbB1，EGFR)、HER2 (erbB2，NEU)、HER3 (erbB3)及HER4 (erbB4)。EGFR突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR的基因位于第7号染色体的短臂上，EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量170KDa。
 

EGFR蛋白是一个跨膜蛋白，细胞膜外无络氨酸激酶活性的EGFR单体，负责与配体结合，在没有配体的情况下，细胞膜表面EGFR单体会被持续地内呑到细胞里面，当EGFR单体过量时，2个EGFR单体分子，就会在没有配体的条件下，自行聚合成一个二聚体。而且这个EGFR二聚体会自我激活，并进一步激活下游的细胞信号通路。在有配体的情况下，两个带有配体的EGFR单体相互结合形成有激酶活性的二聚体，二聚体的磷酸激酶把EGFR二聚体自身给磷酸化，磷酸化的残基是募集适配蛋白和额外的酪氨酸激酶底物的结合位点，加强了酪氨酸激酶活性，把下游信号通路当中的蛋白磷酸化，激活下游的信号通路，包括MPAK，Akt和JNK通路, 诱导细胞增殖。EGFR还可能和ErbB受体家族的其他成员(ErbB2/Her2/neu)聚合来激活。
 

EGFR的酪氨酸激酶活性位点，主要是位于第18号外显子到第24号外显子之间，比如EGFR第19号外显子的缺失变异和L858R变异，会导致第858号氨基酸残基从亮氨基变成了精氨基，从而导致EGFR两个单体在缺少配体的条件下直接结合，形成可以自我激活的二聚体，持续激活酪氨酸激酶活性。 EGFR下游的信号转导通路主要有两条：一条是Ras /Raf/MEK /ERK-MAPK通路，而另一条是PI3K/Akt /mTOR通路。EGFR信号转导系统下游的关键基因K-Ras、BRAF、PIK3CA的基因突变，以及肿瘤抑制基因PTEN的失活是药物研究热点。

 

本文对FDA批准的以EGFR为靶点的靶向药物进行盘点，其中大分子靶向药物是在胞外能特异地识别EGFR与配体结合部位抗体，通过与配体竞争EGFR，阻断配体结合到EGFR上，来阻断了配体对EGFR的激活作用。另一方面通过诱导细胞对EGFR的内呑，减少细胞表面的EGFR的数量。小分子靶向药物是通过与ATP竞争EGFR的酪氨酸激酶活性中心，抑制EGFR对下游生物信号通路的激活作用。

 

截至2017年1月底食品与药品监督管理局共批准了10种以EGFR为靶点的靶向药物，其中小分子靶向药物共有6种，包含厄洛替尼(Erlotinib)，吉非替尼(Gefitinib)，埃克替尼(Icotinib)，阿法替尼(Afatinib)，奥希替尼(Osimertinib)和Olmutinib。

 

大分子类靶向药物共有4种，包含西妥昔单抗(Cetuximab)，尼妥珠单抗(Nimotuzumab)，帕尼单抗(Panitumumab)和Necitumumab。

 

其中，中国食品与药品监督管理局(CFDA)批准了厄洛替尼(Erlotinib)，吉非替尼(Gefitinib)，埃克替尼(Icotinib)和西妥昔单抗(Cetuximab)，尼妥珠单抗(Nimotuzumab)共5种针对EGFR的靶向药物。埃克替尼和尼妥珠单抗是国产EGFR靶向药物，未通过美国FDA批准，Olmutinib在韩国批准上市的EGFR靶向药物，未通过美国FDA批准。

 

吉非替尼

 

吉非替尼(Gefitinib)：易瑞沙(Iressa)。FDA批准一线治疗EGFR基因第19外显子缺失或第21外显子突变的转移性非小细胞肺癌。CFDA批准的适应症为局部晚期或转移性非小细胞肺癌，2003年。

 

厄洛替尼

 

厄洛替尼(Erlotinib)：特罗凯(Tarceva)。FDA批准用于EGFR基因第19外显子缺失或第21外显子突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗，维持治疗，至少一次化疗进展后的二线或更多线治疗；与吉西他滨联合治疗局部晚期、不可切除的转移性胰腺癌的一线治疗。CFDA批准的适应症为至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌， 2004年。

 

西妥昔单抗

 

西妥昔单抗(Cetuximab)：爱必妥(Erbitux)。FDA批准用于联合放疗治疗头颈部局部或区域晚期鳞状细胞癌；联合5-氟尿嘧啶和铂类为基础的化疗治疗头颈部局部复发性或转移性鳞状细胞癌；铂类为基础的化疗再进展的头颈部复发性或转移性鳞状细胞癌；联合FOLFIRI方案一线治疗K-Ras野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌；联合伊利替康治疗K-Ras野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌或者伊立替康为基础的化疗难治性的转移性结直肠癌；单药治疗K-Ras野生型、EGFR表达的、对奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗无效或对伊立替康不能耐受的转移性结直肠癌患者。CFDA批准其适应症为KRAS野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌，2004年。

 

帕尼单抗

 

帕尼单抗(Panitumumab)：Vectibix。FDA批准治疗KRAS野生型的转移性结直肠癌(mCRC)。联合奥沙利铂，亚叶酸钙，氟尿嘧啶作为一线治疗；单药治疗含氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化疗后疾病仍有进展的患者，2006年。

 

埃克替尼

 

埃克替尼(Icotinib)：凯美纳。CFDA批准的适应症为EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗，或既往接受过至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。原研药企为贝达，2011年。

 

尼妥珠单抗

 

尼妥珠单抗(Nimotuzumab)：泰欣生 。CFDA批准联合放疗治疗EGFR表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。原研药企为百泰生物，2012年。

 

阿法替尼

 

阿法替尼(Afatinib)：Gilotrif。FDA批准用于EGFR基因外显子19缺失或外显子21替换突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗；铂类药物为基础的化疗后有进展的转移性、鳞状非小细胞肺癌患者的治疗，2013年。

 

奥希替尼

 

奥希替尼(Osimertinib)：Tagrisso。FDA批准治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌，2015年。

 

Necitumumab

 

Necitumumab：Portrazza。FDA批准联合吉西他滨、顺铂一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌，2015年。

 

Olmutinib

 

Olmutinib：Olita。韩国批准用于局部晚期或转移性的既往接受过EGFR TKI药物治疗的，EGFR T790M突变的非小细胞肺癌的治疗，2016年。