【研发名】AZD9291

【药物名】Osimertinib

【商品名】Tagrisso【美国上市时间】非小细胞肺癌，2015年11月13日【类别】抑制剂【靶点】EGFR
 

【分子结构】

 

   化学式：C₂₈H₃₃N₇O₂•CH₄O₃S分子式：N-(2-{2dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2yl]amino}phenyl)prop-2-enamide mesylate salt分子结构：
   分子量：596 g/mol
【生产公司】AstraZeneca Pharmaceuticals 阿斯利康

【购买地】美国
 

【剂型和规格】

 

口服片剂，两种剂量：80mg和40mg。

 

80 mg 药片：米色，椭圆形和双凸片在一侧标记有“AZ 80”和反面平坦和可得到30片瓶(NDC 0310-1350-30)。

 

40 mg 药片：米色，圆和双凸片在一侧标记有“AZ 40”和反面平坦和可得到20片瓶(NDC 0310-1349-30)。 

【本质】

 

   AZD9291含40或80 mg Osimertinib，分别等同于47.7和95.4 mg Osimertinib甲磺酸盐。在片芯中无活性成分是甘露醇，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素和硬脂酰富马酸钠。片涂层由聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350，滑石，氧化铁黄，氧化铁红和氧化铁黑组成。

 

【作用机理】

 

   AZD9291是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，可逆性结合EGFR(T790M，L858R和外显子19缺失)。在培养细胞中和动物肿瘤移植模型，AZD9291表现出对NSCLC系窝藏EGFR突变(T790M/L858R，L858R，T790M/外显子19缺失，和外显子19缺失)和，至较低程度，野生型EGFR扩增抗肿瘤活性。 在AZD9291口服给药后血浆中曾被鉴定出两种活性代谢物(AZ7550和AZ5104)与AZD9291有相似抑制性。AZ7550显示与AZD9291具有相似疗效，而AZ5104显示对外显子19缺失、T790M突变体(约8-倍)和野生型(约 15-倍)EGFR有更强的疗效。在体外，AZD9291在临床相关浓度还抑制HER2，HER3，HER4，ACK1和BLK的活性。 

【适应症和用途】

 

AZD9291是一种激酶抑制剂，适用于EGFR T790阳性突变的晚期非小细胞肺癌患者。

 

此适应症是根据肿瘤反应率和反应时间在加快审批程序下被批准。 

【用法用量】

 

患者选择：用AZD9291开始治疗前确诊患者肿瘤标本中存在T790M EGFR突变。

推荐计量方案：AZD9291的推荐剂量是80 mg片每天1次直至疾病进展或不可接受毒性。

AZD9291可与食物同时服用也可不与食物同时服用。值得注意的是，如有缺失一剂量的AZD9291，无需增加额外的剂量，下一剂量根据时间表来服用就可以了。
 

有吞咽固体困难的患者给药：可将片剂溶解在4汤勺（约50mL）的非碳酸水中。搅拌直至片剂被完全溶解，待溶解后立即饮用或通过鼻烟管给药。制备过程中禁止压碎、加热或是超声。并用4-8盎司水来冲洗容器病立即饮用或是通过鼻烟管给药。

 

对不良反应的计量调整：

 

表1. 对AZD9291推荐的计量调整
靶器官	不良反应a	剂量调整
肺	间质性肺病（ILD）/肺炎	永久终止给药
心脏	在失少2次分开的ECGsbQTcf	不给药直至QTc间期低于481msec或回复至极基线，如基线QTc≥481msec,而后在40mg剂量恢复
	QTc间期延长有威胁生命心率不齐的体征/症状	永久终止给药
	无症状，从治疗前LVEFc低于10%和低于50%	4周不给药。 如果改善至基线LVEF恢复；如为改善至基线，则永久终止给药
	症状性充血性心衰	永久终止给药
其他	3级或更高不良反应	永久终止给药
	如3周内改善至0-2级	在每天80mg或40mg恢复
	如3周内无完善	永久终止给药

注：a:按照美国国家癌症研究所对常见不良事件常用语标准版本4.0(NCI CTCAE v4.0)b:ECGs=心电图c：LVEF=左室射血功能f：QTc=QT间期对心率矫正 

【储存方法】

 

AZD9291瓶贮存温度为25°C(77°F)，外出允许温度为15-30°C(59-86°F)。 

【禁忌症】

 

无。 

【警告和注意事项】

 

（1）   间质性肺疾病（ILD）/肺炎：在临床试验中有3.3%的患者出现间质性肺疾病（ILD）/肺炎的症状。一旦确诊为间质性肺疾病（ILD）/肺炎，则永久停止给药。

 

（2）   QTc间期延长：需要对之前出现过QT间期延长或存在QT间期延长趋势的患者以及服药后出现QT间期延长的患者进行心电图、电解质监控。根据患者的实际情况进行用药调整：暂停给药、剂量调整或是终止给药。

 

（3）   心肌病变：在临床试验中有1.4%的患者出现心肌病变的症状。在开始接受AZD9291治疗前以及治疗中每3个月进行一次左心室射血分数（LVEF）的评估。当射血分数从治疗前降低10%，并低于50%时，暂停给药。对症状充血性心脏衰竭或持续性无症状左室功能障碍的患者，永久停止给药。

 

（4）   胚胎-胎儿毒性：忠告妊娠期妇女AZD9291具有潜在的胎儿毒性，忠告具有生殖潜能的女性在接受AZD9291治疗期间和治疗后6周内需采取有效的避孕措施。忠告有生殖潜能男性对治疗后4个月内需采取有效的避孕措施。
 

【不良反应】

 

   药物的不良反应包括：间质性肺疾病、QTc间期延长。最常见不良反应(≥25%)是腹泻，皮疹，干皮肤，和指甲毒性。
 

【在特殊人群中的使用】

 

（1）妊娠期用药：如妊娠期间服用AZD9291或服用AZD9291后处于妊娠期，则应忠告患者AZD9291对胎儿存在潜在危害。

 

（2）哺乳期用药： 因为在对哺乳喂养婴儿来自AZD9291严重不良反应潜能，忠告正在哺乳妇女用AZD9291治疗期间和最后剂量后共2周不要哺乳喂养。

 

（3）儿童用药：尚未确定在儿童患者中AZD9291的安全性和有效性。

 

（4）老年人用药：开拓性分析提示65岁或以上患者当与比65岁年轻患者比较3和4级不良反应发生率较高(32%相比25%)和对不良反应调整更频(23%相比17%)。

 

（5）肾受损者用药：未进行专门临床研究评价肾受损对AZD9291药代动力学的影响。根据群体药代动力学分析，在有轻度[肌酐清除率(CLcr)60-89 mL/min]或中度(CLcr 30-59 mL/min)肾受损患者建议无剂量调整。对有严重肾受损患者(CLcr <30 mL/min)或肾病终末期没有AZD9291的推荐剂量。

 

（6）生殖潜能的女性和男性：忠告生殖潜能女性用AZD9291治疗期间和最后剂量后共6周使用有效避孕；忠告有生殖潜能女性伴侣男性患者AZD9291期间和最后剂量后共4个月使用有效避孕。

 

（7）肝受损者用药：未进行专门临床研究评价肝受损对AZD9291药代动力学的影响。根据群体药代动力学(PK) 分析，在有轻度肝受损患者[总胆红素<</span>正常的上限(ULN)和AST 1至1.5倍ULN间或总胆红素1.0至1.5倍ULN间和任何AST]建议无剂量调整。对有中度或严重肝受损患者对AZD9291无推荐剂量 

【药物相互作用】

 

未曾用AZD9291与CYP酶和转运蛋白的抑制剂，诱导剂或底物进行药物相互作用研究。

 

其他药物对AZD9291的影响：

 

强CYP3A抑制剂：避免AZD9291与强CYP3A抑制剂的同时给药，包括大环内酯类抗生素(如，泰利霉素[telithromycin])、抗真菌药(如，意曲康唑[itraconazole])、抗病毒药(如，利托那韦[ritonavir])、奈法唑酮[nefazodone]。因为强CYP3A抑制剂的同时使用可能增加AZD9291血浆浓度。如无其他另外存在，严密监视患者对AZD9291的不良反应。

 

强CYP3A诱导剂：避免AZD9291与强CYP3A诱导剂的同时给药(如，苯妥英钠[phenytoin]、利福平[rifampicin]、卡马西平[carbamazepine]、圣约翰草[St. John’s Wort])因为强CYP3A诱导剂可能减低AZD9291血浆浓度。

 

AZD9291对其他药物的影响：避免的同时给药AZD9291与药物是CYP3A，乳癌耐药性蛋白(BCRP)，与CYP1A2有狭窄治疗指数的敏感底物，包括但不限于芬太尼[fentanyl]、环孢霉素[cyclosporine]、奎尼丁[quinidine]、麦角生物碱[ergot alkaloids]、苯妥英钠、卡马西平，因为AZD9291可能增加或减低这些药物的血浆浓度。
 

       泰瑞沙AZD9291常见问题

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【2】吴一龙教授解惑：关于泰瑞沙（AZD9291）
【3】易瑞沙官方验证(免费)，助患者远离假药
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【5】靶向药用药规则被打破——泰瑞沙azd9291升级一线治疗
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