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原文来源：N Eng J Med 374;1  January 7, 2016  

简译：熊小佰

审校：梁   莉   北京大学第三医院 

本文转载自肿瘤前沿

该患者为52岁女性患者，ALK阳性，NSCLC

一线治疗：先使用克唑替尼取得了很好的疗效，缓解持续18个月，

二线治疗：对治疗过程中增大的淋巴结进行活检指示出现ALK C1156Y这一已知耐药突变，后尝试使用二代ALK抑制剂Ceritinib，第5周时经CT再分期时发现多处肝转移，色瑞替尼短暂的治疗已经失败，

三线治疗：患者又尝试热休克蛋白抑制剂治疗（AUY922 针对HSP90的）疾病快速进展，

四线治疗：然后患者接受了培美加卡铂的治疗，肿瘤缓解了6个月的时间，

五线治疗：在培美化疗进行的过程中，患者再次出现进展，开始尝试用回克唑替尼，但无效。

六线治疗：患者入组洛拉替尼（Lorlatinib）的I期临床研究，肿瘤显著缓解，持续治疗8个月时候，CT显示肝转移恶化，并进行了肝病灶的活检，检测耐药机制。两周后患者恶心，消化功能受影响，胆红素异常，停止使用洛拉替尼后3天入院，检查肝功能持续异常，CT检查肝转病情加重。

七线治疗：患者在此次入院检查后5天，尝试使用低剂量诺维本（22.5mg/m2），患者临床症状恶化，肝衰，此时患者的肝病灶活检结果回报提示有两个耐药突变出现，并且药敏试验提示克唑替尼对这样的突变可能具有一定活性。

八线治疗：患者使用克唑替尼再治疗，患者出现了迅速和显著的临床症状改善，化解了肝衰的危险，患者顺利出院。后持续口服标准剂量的克唑替尼，同时患者间断进行低剂量诺维本化疗，但化疗治疗频率无法保证且终因血液学不良反应而放弃诺维本化疗。患者经此次克唑替尼的治疗，疾病影像学评估缓解直至治疗后的6个月。此时距初治开始使用克唑替尼，全程治疗期已经历48个月。

纵观患者治疗历程，克唑替尼初治后经多次耐药后仍对克唑替尼敏感（出现了新的突变）。

 

经药敏试验此双突变位点中的获得性耐药突变 L1198F 对色瑞替尼或洛拉替尼高度耐药，而对克唑替尼最可能敏感。

 

突变位点的结构：

意义：

如果在多线进展的肿瘤细胞中发现新的突变位点，且对于已有的药物，甚至是之前用过的药物仍敏感有效，则或可实现对肿瘤的长期控制，在不同的治疗时期用不同的药物有效的针对肿瘤异质性的动态变化而制定治疗方案，实现个体化的精准治疗。在这个过程中，对耐药肿瘤的再活检，充分了解肿瘤的细胞生物学特征和分子分型尤为重要。

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