来自意大利布里斯托尔大学和帕尔马大学的科学家们已经使用分子模拟来了解对奥斯替尼AZD9291的抗药性-一种用于治疗肺癌类型的抗癌药物。

 

奥斯替尼AZD9291与蛋白质，表皮生长因子受体(EGFR)紧密结合，后者在许多肿瘤中过表达。

 

EGFR参与指示细胞增殖的途径，因此是药物的靶标。阻断EGFR的作用(抑制它)可以将其关闭，因此是治疗该疾病的好方法。

 

奥斯替尼AZD9291是一种有效的抗癌药物，以这种方式起作用。在癌细胞具有特定(T790M)突变形式的EGFR的情况下，它用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。

 

它是一种所谓的“第三代”EGFR抑制剂，于2017年被批准为癌症治疗药物.奥斯替尼AZD9291是一种共价抑制剂：因此，它通过与EGFR形成化学键而与EGFR不可逆地结合。

 

虽然患者通常对奥斯替尼AZD9291反应良好，但大多数患者在治疗后一年内获得耐药性，因此药物停止工作。

 

耐药性的产生是因为EGFR蛋白质发生突变，因此药物结合的程度较低。

 

最近在帕尔马大学医院的肿瘤内科部门的诊所中发现了一种名为L718Q的突变。

 

在这种抗药性突变体中，单个氨基酸被改变。与其他抗药性突变体不同，目前尚不清楚这种变化如何阻止药物有效结合，这些信息在开发新药以克服抗药性方面具有潜在的关键作用。

 

现在，药物和计算化学家与临床肿瘤学家之间的合作已经确切地揭示了蛋白质靶标的细微变化如何导致耐药性。

 

意大利布里斯托尔大学和帕尔马大学的科学家利用一系列先进的分子模拟技术，证明突变蛋白的结构发生了变化，从而阻止药物反应并与之结合。

 

布里斯托大学化学教授Adrian Mulholland说：“这项工作展示了分子模拟如何揭示耐药机制，这种机制可能是微妙的，也是非显而易见的。

 

“特别是，我们在这里使用了组合量子力学/分子力学(QM/MM)方法，这使我们能够研究蛋白质中的化学反应。

 

“这对于研究与其生物学靶标发生反应的共价抑制剂至关重要，并且是制药行业日益关注的焦点。”

 

他的合作者，帕尔马大学药物设计和发现小组的Alessio Lodola教授和Marco Mor教授补充说：“与确定突变体的临床同事密切合作并帮助分析其影响是一种令人兴奋的经历。

 

“现在的挑战是利用这一发现来开发针对未来癌症治疗的EGFR突变体的新型药物。”